Resistencia del HIV a drogas antirretrovirales

La resistencia en sentido amplio se define como cualquier cambio que mejore la replicación del VIH en presencia de un inhibidor. Es importante tener en cuenta que el concepto de resistencia es relativo, porque si se parte de un inóculo lo suficientemente pequeño y se usa un fármaco en concentración suficiente, un virus resistente podría presentarse como sensible. En términos específicos, la resistencia del VIH al tratamiento antirretroviral consiste en un fenotipo alterado como resultado de un cambio en el genotipo viral que se puede detectar tanto in vitro como in vivo.
Epidemiológicamente, se puede hablar de resistencias primarias y secundarias. Son resistencias primarias cuando se encuentran en virus de pacientes que no han sido tratados previamente, lo que implica que la infección se ha adquirido a partir de cepas de VIH resistentes. Por el contrario, se trata de resistencias secundarias, cuando aparecen en la población viral de un paciente como consecuencia de la presión selectiva ejercida por la exposición a fármacos antirretrovirales.

Mecanismos de resistencia:
El mecanismo por el cual el HIV de torna resistente a las drogas antirretrovirales varía con el tipo de droga, dado que cada fármaco actúa mediante un mecanismo de acción diferente. En general, los cambios asociados a resistencia se localizan en las regiones codificantes para las enzimas blanco de la acción de la droga. Sin embargo, se han evidenciado también cambios co-evolutivos en los sustratos virales de las enzimas del HIV afectadas.

A NRTIs:
Hasta el momento han sido caracterizados tres mecanismos de resistencia a las drogas de la familia de los NRTIs. El primer mecanismo es mediado por mutaciones en la RT que permiten discriminar entre el sustrato natural (desoxinucleótido trifosfato) y el NRTI, impidiendo la adición del inhibidor a la cadena de ADN en elongación. El segundo mecanismo es el reposicionamiento del complejo templador-cebador. El tercer mecanismo es mediado por mutaciones que aumentan la tasa de remoción del NRTI terminador de cadena por pirofosforólisis (mediado por pirofosfato o ATP); esta reacción es llevada a cabo por la RT y permite la continuación de la síntesis de ADN.
A NNRTIs:
La resistencia a los NNRTIs puede desarrollarse rápidamente cuando se suministran en forma de monoterapia, fundamentalmente por la selección de mutaciones alrededor del sitio de unión del sustrato en la enzima. Estos cambios están asociados con una menor afinidad de la droga por la RT.
A PIs:
La resistencia a PIs está mediada por cambios estructurales en el sitio de unión al sustrato que resultan en una reducción de la afinidad por el sustrato. También pueden ocurrir cambios fuera del sitio de unión al sustrato, e involucrarían distintos mecanismos, como la alteración de la catálisis enzimática, efectos en la estabilidad del dímero, alteraciones en la cinética de unión del inhibidor o cambio de la estructura del sitio activo a través de perturbaciones estructurales a larga distancia.